聚碳酸酯(polycarbonate, PC)是主链结构中含有碳酸酯基(－O－C(＝O)－O－)的聚合物。近些年来，聚碳酸酯凭借其来源广、易合成和多样化的特点，常常作为端基或侧基功能化修饰的聚合物骨架，得到了飞速发展。根据主链上的基团种类，聚碳酸酯可以分为脂肪族聚碳酸酯和芳香族聚碳酸酯[1]。脂肪族聚碳酸酯(aliphatic polycarbonate, APC)是一类可生物降解、可吸收、易水解、低毒性、生物相容性的材料，虽然其稳定性略差于芳香族聚碳酸酯，但其凭借独特的性质，常被应用于药物传递、组织工程、生物医疗[2~4]、光刻[5]、3D打印[6]、(动态高分子)自修复[7,8]、可降解材料[9~11]等具有广泛应用前景的领域。然而，简单、高效、可控地实现药物传递与释放是科研学者的研究热点，因此，具有外环境响应性功能的聚合物应运而生。响应性脂肪族聚碳酸酯凭借其自身的低毒性、生物兼容性、可降解等优势，备受研究学者青睐。可如何设计、合成高效可控的响应性脂肪族聚碳酸酯，是大家关心的重点。Dove课题组总结了环状碳酸酯单体(6~8元环)开环聚合得到脂肪族聚碳酸酯的合成、改性、降解和生物医学应用研究[1,12]，虽然涵盖了所有的合成方法，但其工作特别强调已开发用于体外和体内治疗应用的材料；Zhang等讨论了脂肪族聚碳酸酯在两亲性聚合物(疏水单元、亲水单元或/和功能单元)中的作用[13]，及点击反应在脂肪族聚碳酸酯中的应用[14]；Kurcok则基于可生物降解的脂肪族聚碳酸酯的设计刺激响应性纳米载体进行了讨论[15]。然而，针对三亚甲基碳酸酯及其衍生物经开环反应制备响应性聚碳酸酯的工作鲜见整理归纳。因此，本工作主要侧重于介绍三亚甲基碳酸酯经开环反应制备的响应性脂肪族聚碳酸酯、响应性结构，及该聚碳酸酯在药物传递和释放方面的原理。1响应性聚碳酸酯脂肪族聚碳酸酯多以酯交换法、开环聚合等途径进行制备。相较于酯交换法所涉及的光气等有害气体，在有机碱等催化剂下环状碳酸酯的开环聚合是绿色、温和且首选的制备路径[16]。而五元环状碳酸酯是比较稳定的结构，开环时活性较低[17]；与五元杂环相比，六元环碳酸酯在热力学上更容易进行开环聚合[12]。因此，脂肪族聚碳酸酯多以三亚甲基碳酸酯等六元环为单体，在有机碱[18]等催化下开环聚合而成。脂肪族聚碳酸酯的制备常常从丙二醇[1]或环氧丙烷等结构出发，将功能化的取代基通过点击化学等方式连接到目标位置后进行闭环，最终通过开环聚合制备了一系列的响应性脂肪族聚碳酸酯，其过程如图1(a)所示。其中，在设计响应性脂肪族聚碳酸酯时，常从端基和侧基两部分进行研究。端基修饰常常与聚合反应的引发剂有关，例如，聚乙二醇(poly(ethylene glycol), PEG)为引发剂时提升了材料的水合作用[19,20]，在聚合物中体现亲水性能，而聚碳酸酯疏水性能较强，因此，聚乙二醇的存在更易使材料在溶液中自组装生成胶束，而在药物传递方面，强疏水性导致非特异性的吸附蛋白和细胞；(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)甲醇为引发剂时[21]，聚合物后期产生了聚集诱导荧光(aggregation-induced emission, AIE)现象的同时，追踪了材料中药物的传递与释放；含氨基酸等酸敏感结构[22]材料为引发剂时，聚合物也会因结构质子化等因素对二氧化碳(CO2)或pH有刺激响应现象。然而，侧基因为其结构多样化，易修饰等特点，成为研究人员常选择的修饰途径。他们常根据所需的刺激响应结果来选择相应的响应结构，通过点击化学等方式与侧基相连，例如，氨基酸可对pH响应，酸对CO2响应，偶氮苯对光响应等。为了高效可控地进行药物传递与释放，双重或多重响应以及不同功能的脂肪族聚碳酸酯不断被开发，如不同亲水侧基对形貌和表面电荷的调控作用[23]、侧基引入氨基使共聚物的亲水性增强[24]、改变侧链官能团和分散介质的pH值可以制备具有不同尺寸和表面电荷的聚合物纳米粒子[25]等。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.325.F001图1(a)响应性脂肪族聚碳酸酯的合成及药物传递与释放途径，(b)常见模拟药物Figure 1(a) The synthesis and drug delivery and release pathways of responsive aliphatic polycarbonate, (b) the common simulated drugs在药物传递与释放等领域，制备的响应性脂肪族聚碳酸酯通过点击反应等途径，将多柔比星(Doxorubicin, DOX)、喜树碱(Camptothecin, CPT)、紫杉醇(Paclitaxel, PTX)和尼罗红(Nile red, NR)(图1b)等药物以物理包覆和化学键合两种形式自组装到胶束。在该胶束中，聚碳酸酯的强疏水性使得药物材料被包覆在胶束内部。当胶束在遇到外界环境刺激时，通过化学键断裂、异构化、构型转变等方式成功释放药物。为了更清晰明了地解读响应性聚碳酸酯的种类、响应结构及其传递药物和释放的原理等，下文将对pH、温度、氧化还原及光响应脂肪族聚碳酸酯进行一一阐述。1.1pH响应聚碳酸酯多年来，pH响应性聚碳酸酯通过表面电荷、链构象、溶解度等构型和性质变化对pH的变化作出响应。如图2(a)所示，pH变化可能会导致聚合物中官能团去质子化、连接键断裂(如缩醛、缩酮、腙键、亚胺等)，引起聚合物整体结构变化，例如，胶束的解组装、溶胀等[26]。在上述响应机理下，多类含酸(碱)不稳定结构的pH响应性脂肪族聚碳酸酯工作被大量开展，并将其探讨于药物传递与释放领域。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.325.F002图2(a)酸不稳定基团的酸解和(b)典型聚合物结构Figure 2(a) The acid hydrolysis of acid unstable groups and (b) the typical polymer structure采用酸不稳定的连接键作为pH响应性聚碳酸酯的功能结构，是常用的研究手段。Shunmugam团队[27]以聚乳酸和聚碳酸酯为骨架，生物素和DOX通过开环聚合和点击化学相结合的方法共价连接到聚合物(Bt-( PE-PA-PC)-DRoxm)，如图2(b)所示。聚合物与DOX中存在作为连接剂的肟基(－C＝N－O－)，该结构在酸性条件下会发生水解，这个过程不仅有助于实现聚合物对pH的依赖性，也有助于酸性条件下药物的释放。通过细胞活性研究表明，在体外低浓度下，胶束对肿瘤细胞的生长有很好的抑制作用。相似地，烯丙基环氧化后的两亲性嵌段共聚物mPEG-b-P(ATMC-co-DTC)与DOX经腙键(－NH－N＝C－)共价连接，得到了聚碳酸酯-阿霉素接枝物mPEG-b-P(ATMC-co-DTC)-g-DOX，如图2(b)所示，该聚合物可在水溶液中自组装形成纳米级胶束，疏水核中DOX含量分别为9.9 wt%和12.5 wt%。实验证明：形成的DOX前药胶束对HeLa细胞具有有效的细胞毒作用，且该聚合物中腙键在酸性环境中水解的同时，该聚合物前药能够高效地将DOX传递并释放到HeLa细胞的细胞核[28]。作为酸不稳定的亚胺结构也是设计pH响应聚合物的策略之一。Hu等[29]制备了侧链带有叔胺官能团的聚碳酸酯，其中DOX与聚碳酸酯之间形成酸敏感的苯甲酸亚胺键(－C＝N－)，该聚合物在水溶液中自组装成纳米颗粒。当纳米颗粒处于酸性微环境时，DOX与聚碳酸酯之间的苯甲酸亚胺键断裂，且随着叔胺的质子化，粒径增加且加快药物释放。德国帕德伯恩大学Kuckling团队[30]则是将开环聚合和可逆加成-断裂链转移聚合相结合，制备了含有亚胺连接的聚(二甲基甲酰胺)-b-聚(三亚甲基碳酸酯) (PDMAAm-b-PTMC)嵌段共聚物，PDMAAm-b-PTMC在水溶液(pH=7.4)中自组装形成胶束。在弱酸性条件下(pH=6.0)，具有不稳定亚胺键的嵌段共聚物在酸性条件下发生裂解，再次形成PDMAAm-b-PTMC均聚物。而韩国釜山大学Kim团队[31]将开环聚合与铜催化叠氮-炔点击反应结合，制备了一种同时具有生物可降解、pH响应、聚集诱导发光活性的聚碳酸酯聚合物(TPEPC-g-PEG/DOX)，如图2(b)所示。DOX通过酸敏感的亚胺共价连接到聚合物上，从而实现DOX的pH敏感控制释放。在酸性pH=5.0时，DOX通过酸解亚胺键从胶束中释放的速度比在生理pH=7.4时更快。此外，伯明翰大学Dove团队[32,33]制备了系列基于缩醛基团和降冰片烯基团的聚碳酸酯，通过在降冰片烯上偶联荧光团和增溶部分(PEG)完成聚合物的后修饰过程，并实现了自组装生成聚合物胶束。且该团队在前期工作基础上深入研究了该系列聚合物对于喜树碱的摄取和释放，并发现经自组装形成的纳米粒子被癌细胞和非癌细胞摄取，其中具有囊泡运输和更高代谢活动的癌细胞受损程度更严重，使癌细胞活性大大降低，而非癌细胞活性不受聚合物-药物结合物的影响。通过巯基-丙烯酸酯迈克尔加成反应制备的β-硫代丙酸酯键对pH也具有响应性，通过点击反应制备响应性聚碳酸酯也是常用的手段之一。 Lu等[34,35]制备了侧链含有丙烯酸酯基团的生物可降解两亲性嵌段共聚物——聚乙二醇-b-聚(丙烯酰基碳酸酯) (mPEG-b-poly(AC))，其在水溶液中自组装成具有聚碳酸酯内核的球形胶束后，分别在迈克尔加成和光诱导下经点击反应得到聚碳酸酯基核交联胶束(core cross-linked micelles, CCLMs)。CCLMs在DMF中表现出良好的稀释稳定性，且由于β-硫代丙酸酯键的pH响应性，在pH=5.0时香豆素102从CCLMs中释放的速度较pH=7.4时显著加快。然而，常见酸/碱敏感的基团并非制备pH响应性聚碳酸酯的唯一途径，通过静电吸引而使得聚碳酸酯具有响应性的工作也得到突破。He等[36]报道了含有伯胺的聚阳离子聚合物，该聚合物通过静电吸引等途径物理负载了带相反电荷的DOX和光敏剂-二氢卟吩e6 (Chlorin e6, Ce6)。阳离子聚合物和阴离子Ce6之间的静电吸引作用表明Ce6比DOX具有更高的负载效率。由于质子化DOX的溶解度增加，以及在酸性条件下与部分质子化聚合物的相互作用减少，DOX表现出pH响应的药物释放。此外，DOX和Ce6在弱酸性条件下表现出不同的释放行为，这是由于DOX和Ce6与聚合物基质的溶解性和相互作用力不同，这有利于某些药物组合在细胞内的顺序释放。因此，pH响应性脂肪族聚碳酸酯是经过调解外环境pH值从而影响其自身结构与行为的材料。大量工作对响应结构多样化的pH响应性脂肪族聚碳酸酯进行了广泛研究，尤其是药物传递与释放领域。相似地，其他响应性聚合物的制备和应用过程与pH响应性聚合物存在异曲同工之妙。1.2氧化还原响应聚碳酸酯近些年，氧化还原响应性聚合物在设计、制备以及与金属配位上的新颖连接都促进了该类领域的发展，更是为潜在的多样性设计提供了借鉴思路。氧化还原刺激响应聚合物中响应结构的独特性，聚合物与药物的结合方式多为物理包覆，其在氧化或还原环境下聚合物中交联剂部分(如双硫键、酮缩硫醇结构等)发生响应断裂，进而引起整个聚合物结构发生物理或化学变化[37,38]。常见的氧化还原类型如图3(a)所示，双硫键已在氧化、谷胱甘肽(Glutathione, GSH)或二硫苏糖醇(Dithiothreitol, DTT)等存在的环境条件下得到广泛研究[39]，双硒键在氧化或还原环境下均能发生响应现象[40]，此外，酮缩硫醇结构和苯基硼化物结构也在响应性脂肪族聚碳酸酯领域得到了研究。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.325.F003图3(a)氧化还原响应结构及其原理，(b)脂肪族聚碳酸酯核交联结构胶束(CCLMs)结构及其组成和(c)典型非核交联胶束聚合物结构Figure 3(a) The redox-response structure and its principle, (b) the aliphatic polycarbonate nuclear cross-linked micelles (CCLMs) structure and its composition, and (c) the typical non-nuclear cross-linked micelle polymer structure双硫键在GSH存在等环境下会发生断裂，是最为常见的氧化还原结构。Xu课题组[41]将双(叠氮乙基)二硫化物炔与功能化聚碳酸酯(PEG-b-poly(MPC))通过炔-叠氮点击反应制备了核交联胶束(CCLMs)，同时将DOX物理封装于核内。聚合物结构中的双硫键(－S－S－)在还原环境(如DTT、GSH等)下发生断裂，从而实现了对DOX的可控释放。同时，PCL-g-SS-PEG接枝共聚物经侧链含吡啶基二硫醚基团的功能性聚碳酸酯，与巯基化的聚乙二醇(PEG-SH)交换得到[39]，其在磷酸盐缓冲液中自组装成胶束。PCL-g-SS-PEG胶束在生理条件下结构稳定，但在还原条件下易发生快速的壳层脱落和聚集。研究表明，体外研究中在12 h约有82.1%被物理包覆的DOX在还原环境下释放，而在与胞浆和细胞核等细胞内室类似的环境中，只有约50%的DOX释放，在非还原条件下，24 h内仅释放17.5%的DOX。此外，使用α-硫辛酸来构建响应性材料是设计中一种有吸引力的策略。斯坦福大学Waymouth团队[42]设计了伴有1,2-二硫杂环戊烷功能化的聚碳酸酯和聚环氧乙烷的嵌段共聚物。同时，Lu等[43]也通过炔-叠氮点击反应制备了侧基含有－S－S－五元杂环的聚碳酸酯，并在DTT催化作用下引入交联网络，制备了可传递并释放DOX的聚碳酸酯胶束(CC-RRNs)，如图3(b)所示。随着内核中线性二硫键形成，CC-RRNs表现出比内核未交联的胶束更强的稳定性。此外，胶束PMPC部分中α-硫辛酸衍生物(LA)/6-溴己酸衍生物(AHE)的比例对于药物释放及HepG2细胞毒性中占据主导地位，特别是DOX载药量随α-硫辛酸衍生物比例的增加而增加。类似于－S－S－结构，酮缩硫醇结构也在氧化还原响应中得到了关注，其可在双氧水等环境下生成硫醇[44]。Lu等[45]通过带有侧链炔基的两亲性嵌段共聚物PEG-PMPC与含有叠氮的酮缩硫醇(TK-N3)之间的点击反应，制备了将DOX物理包覆于内部的核交联(CCL/TK)聚碳酸酯胶束，如图3(b)所示。研究表明：含交联剂TK-N3酮缩硫醇的引入不仅增强了胶束稳定性，提高了载药量，且赋予了触发细胞内药物释放的ROS响应性。此外，不同于双硫键、双硒键以及酮缩硫醇的断键原理，含硒(碲)的聚合物在氧化环境下常会发生加成，存在氧化硒和二氧化硒的生成，其氧化过程如图3(a)所示。李子臣团队[46]通过开环聚合制备了侧基含有乙基硒化物、苯基硒化物或乙基碲化物的两亲性聚合物，此系列聚合物可形成100 nm的球形纳米颗粒，并在中性磷酸盐缓冲液中稳定存在，但在H2O2触发下迅速解离。在氢谱辅助下，该工作证实了含硒(碲)聚合物在双氧水下的氧化动力学和产物，并阐明了其氧化机理；实验发现在相同的氧化环境下，含碲化物纳米颗粒降解速率最快，而含硒苯基纳米颗粒的降解速率最慢。同时，该纳米颗粒可负载光敏剂Ce6和抗癌药物DOX，且在红光照射下，Ce6光敏化产生1O2，触发了纳米颗粒降解，促进了DOX的加速释放。然而，当Se处于聚合物主链时，含硒两亲性脂肪族聚碳酸酯(mPEG-b-CMP45)中Se在双氧水作用下，聚碳酸酯部分发生疏水向亲水的转变，导致该材料自组装成的胶束解组装且包载的DOX得到高效释放[47]。除上述类型外，苄基硼化物在双氧水下也会产生刺激响应。台湾大学Chen等[48,49]研究了具有不同的H2O2刺激响应基团和环境敏感的3-羟基黄酮(3-HF)荧光团的两亲性三嵌段聚碳酸酯胶束，如图3(c)所示。其中，脂肪族硼酸盐胶束溶胀成松散聚集的微米级纳米结构，而芳香族硼酸盐胶束完全解聚成小的碎片。相似地，脂肪族和芳香族的硼酸盐胶束的荧光响应动力学表现也存在差异，其中，聚合物中共价标记的3-HF荧光团引起的绿-蓝荧光响应，解释了处于疏水胶束核心(倾向于发生激发态分子内质子转移发射)的荧光基团已完全释放到了水化介质(倾向于发生激发态分子内电荷转移发射)。氧化还原响应性脂肪族聚碳酸酯也归属于直接接触外环境变量的类型，其中，当与环境中氧化/还原物接触时，该聚合物会迅速发生变化。当环境中无上述因素存在或含量低至灵敏度以下时，该聚合物的释放过程仍然存在，但效率有所下降。1.3温度响应聚碳酸酯热是改变聚合物物理性质的常见刺激[17]。在改变温度时，聚合物会因为内部化学结构(如氢键等)的断裂或生成而呈现出体积、透明度等更为明显的宏观变化，如聚合物溶解度的变化。然而，温度响应性聚合物的临界温度与其焓、熵息息相关[50]。目前聚合物在温度变化时会经历一个临界温度[51]，根据聚合物溶液的溶解变化情况，该温度分为最低共溶温度(lower critical solution temperature, LCST)和最高共溶温度(upper critical solution temperature, UCST)，其中聚乙二醇(PEG)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(poly(N-isopropyl acrylamide), PNIPAM)是典型的温度响应结构。PNIPAM是研究最多的热敏聚合物之一，该材料水溶液在32 ℃时体积骤然收缩，具有广泛的潜在应用，尤其在生物医学领域[52]。Dubois团队[53]采用开环聚合制备了侧链含二硫代碳素基RAFT引发剂的脂肪族聚碳酸酯，在AIBN引发下，成功制备了侧基具有PNIPAAm的温度响应性聚合物，如图4(a)所示。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.325.F004图4脂肪族聚碳酸酯伴有侧基含(a)聚(N-异丙基丙烯酰胺)和(b)聚乙二醇Figure 4The aliphatic polycarbonates with side groups containing (a) poly(N-isopropylacrylamide) and (b) poly(ethylene glycol)而PEG的引入使脂肪族聚碳酸酯具有最低共溶温度(LCST)[54,55]。Dove课题组制备了一系列2-烯丙氧基甲基-2-乙基三亚甲基碳酸酯(AOMEC)均聚物。如图4(b)所示，通过硫醇-烯偶联反应优化了PAOMEC，巯基封端的聚乙二醇使聚碳酸酯的合成具有温度响应特征。该方法通过简单地改变PEG链的分子量，并将PEG接枝到PAOMEC中，从而实现对这些材料的浊点进行简单的修饰，以创建温度响应聚合物库[56]。同时，Hedrick团队[57]以2,2-双(甲基)丙酸为环状碳酸酯单体进行开环聚合，所得聚合物具有基于单体与引发剂的摩尔比和窄分子量分布的预测分子量。聚合物水溶液的透射率测试表明，在36~60 ℃范围内的LCST，取决于PEG链分子量、共聚物组成、电晕中亲疏水单体摩尔比和疏水核心。RTC350-10,30,60在PBS中的LCST为36 ℃，是一种有用的模型聚合物。而抗癌药物紫杉醇被有效地装载到胶束中，产生了尺寸分布狭窄的纳米级颗粒，其从胶束中释放更快，与低于LCST的温度相比，在体温(即37 ℃)下细胞对胶束的摄取更高。1.4光响应聚碳酸酯光刺激响应聚合物因其可远程触发等优势，近年来得到越来越多的关注，而光刻、组织工程和药物传递等领域的飞速发展，促使了新型光响应聚合物的诞生[58,59]。脂肪族聚碳酸酯也因侧基上存在各类光响应结构，在药物传递与释放上得到极大关注。常见的光刺激响应结构在低解离能下的光不稳定嵌段分子，主要的光响应类型如图5(a)所示，主要包括构型转变和异构化。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.325.F005图5(a)常见光响应结构及其响应原理和(b)典型光响应结构：偶氮苯、邻硝基苄基和金属络合Figure 5(a) The common photo-response structures and their response principles and (b) the typical photo-response structures: azobenzene, o-nitrobenzyl and metal complexationXu等[60]通过光响应性偶氮苯分子(三氟甲氧基偶氮苯(Azo-N3))与炔丙基功能化聚碳酸酯(PEG-b-poly(MPC))之间的炔-叠氮环加成反应，制备了一种光诱导可逆的聚碳酸酯共聚物PMPC-Azo，如图5(b)所示。在水溶液中该材料自组装成具有疏水性偶氮核的球形胶束。由于该聚合物存在偶氮苯顺式与反式的结构转变(顺式偶氮苯的n-π*跃迁)，在365和450 nm光照下，该材料在水溶液中实现了可逆的自组装和解组装；并在结构转变的过程中，该聚合物实现了对NR在365 nm紫外光下的控制释放和450 nm可见光下的再包封。不同于偶氮苯构型转变，邻硝基苄基(o-nitro-benzyl, ONB)由于其极高的灵敏度和普适降解波长(365 nm)，在光响应聚合物领域中也得到了广泛研究。Xu等[61]经开环聚合制备了光响应性两亲性嵌段共聚物mPEG113-b-PMNCn，如图5(b)所示，其在水溶液中自组装成具有悬挂ONB酯基疏水部分的球形胶束。而ONB酯基结构在紫外(365 nm)下会发生光致异构化，促使胶束生成了游离的羧酸和邻硝基苯甲醛，引起了胶束解体和溶液pH下降(由5.5下降至3.5)，但当溶液pH调整为3时，胶束重新形成。而其中胶束包覆的NR也在光照75 min后完全释放。相似地，韩国釜山国立大学Kim等[62]采用炔-叠氮点击反应制备了侧基具有邻硝基苄酯基的两亲性聚碳酸酯共聚物，DOX通过席夫碱键共价连接上聚合物。该胶束在紫外光照射下，溶液由无色变为淡褐色，再次证明了ONB酯基的光致异构化使得结构解离、邻亚硝基化合物的生成及胶束的解离。而德国帕德伯恩大学Kuckling团队[63]经邻硝基苄基保护的丝氨醇的缩聚反应制备了光响应性聚碳酸酯和聚酯，并证明了该聚合物在紫外光照射下迅速完全分解为低聚物和小分子。借助叔丁氧羰基保护APC和脂肪族聚酯(aliphatic polyester, APE)，研究了基于丝氨醇的APC和APE的降解机理，表明APC发生分子内环化，伴随分子间的转氨作用，降解为噁唑烷酮和2-氨基丙醇终止的低聚氨酯。除上述的常见光响应机理外，光不稳定的配位键的解离也得到研究。如图5(b)所示，大连理工大学Peng等[64]制备了红光响应的含钌聚碳酸酯胶束(poly(DCARu))，该胶束由聚乙二醇亲水端和侧基含钌的改性聚碳酸酯疏水端构成，合成的药物-Ru复合物的poly(DCARu)具有高负载效率(97%)和药物含量(35%)。在红光辐射下，Ru－N键断裂，并释放了二氯乙酸(DCA)-Ru复合物的同时生成了单线态氧(1O2)，从而抑制了肿瘤细胞的生长。光响应性的脂肪族聚碳酸酯可能在响应结构上略少于其他类型，但其远程调控，无接触的刺激模式却能很好地改善和促进药物的传递与释放过程。1.5双重或多重响应聚碳酸酯在过去的研究中，多种响应的聚合物陆续出现，这些聚合物对光、热、pH、氧化还原等敏感，会随着上述因素的变化而发生物理或化学的变化。为了更方便地实现对于某一领域的研究，研究人员开始设计具有两种或两种以上的响应聚合物，主要通过将不同种类的响应官能团在结构上进行有机结合，以便于制备具有多种应用前景的聚合物[65]。作为最常见的双重响应聚合物，pH和温度双重响应的聚碳酸酯目前已得到广泛研究。Yang等制备了基于酸和液晶基团修饰的嵌段共聚物mPEG113-PMCC9-(PMCC-DBO)27和mPEG43-PMCC25-(PMCC-DHO)15[66]。在水溶液中，该类聚合物分别自组装形成纳米球和囊泡，其粒径均小于100 nm。其中，PMCC链段中的游离羧基与DOX中的胺基之间的离子相互作用，使其对DOX具有高负载能力。此外，实验表明两种胶束对DOX均能实现pH或温度刺激释放。基于上述工作，他们继续研究了以mPEG为亲水链段、脂肪族聚碳酸酯为疏水链段的两亲性共聚物Pn (n=1~3)[67]。由于聚碳酸酯侧链含有羧基和胆甾相液晶基团，该胶束仍具有pH和温度双重响应性。DOX通过氢键连接到共聚物上，共聚物P3负载DOX后可形成规则的梭形胶束。P3-DOX胶束在弱酸性条件和升高温度的情况下可以触发药物释放行为。此外，韩国釜山国立大学[68]基于生物可降解聚碳酸酯，通过双物理交联制备了具有温度/pH响应的高效自修复水凝胶，在50 ℃下自愈合时间为2 h，或在pH=5条件下自愈合时间为10 h，能够通过对温度和pH值响应来驱动断裂界面，实现快速自愈合。而具有pH和氧化还原双重响应的聚碳酸酯，在药物释放领域也得到研究。Wang等[69,70]开发了系列具有pH/氧化还原双重响应的聚碳酸酯。该团队先选用两种具有不同比例的疏水性二硫键(Arss)和亲水性二甲胺官能团(N2CH3)的无规聚碳酸酯(PC(Arss-N2CH3))构建核心胶束。在胶束溶液中加入带负电荷且不稳定的酰胺结构的聚乙二醇-b-1,2-二羧酸-环己烯酸酐修饰的氨基聚碳酸酯(PEG-PCDCA)，得到混合胶束。在微酸性环境(pH=6.0)中，PEG-PCDCA中酰胺基团断裂，壳层聚合物的电荷性质由负变为正，使其从内核胶束中脱离。载DOX或NR的混合胶束在细胞内弱酸性和DTT下，实现了快速的药物释放，表现出有效的抗肿瘤能力。随后，该团队通过类似的设计思路，先合成了带正电荷和带负电荷的聚碳酸酯，然后在pH=7.4 PBS中通过静电和疏水相互作用组装成纳米颗粒。将腙键连接的DOX和二硫键官能团与炔丙基功能化的聚碳酸酯偶联，得到正电性PC(Arss-N(CH3)2-DOX)。在pH=7.4 PBS中，阳性PCs可形成带电荷的纳米粒子，具有还原/pH双重敏感行为。Zhong课题组[71]开发了半乳糖负载的光交联pH敏感可降解聚碳酸酯胶束(Gal-CLMs)。由聚乙二醇-b-聚(单-2,4,6-三甲氧基亚苄基-季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酰基碳酸酯)((PEG-b-P (TMBPEC-co-AC)))和聚乙二醇-b-聚己内酯(Gal-PEG-b-PCL)共聚物的复合自组装经光交联后容易得到Gal-CLMs。载紫杉醇(PTX)的Gal-CLMs (Gal-PTX-CLMs)显示出窄分布(PDI=0.08~0.12)，根据Gal含量的不同，平均尺寸在92.1~136.3 nm之间。而PTX从Gal-CLMs中释放程度与环境pH息息相关，其在生理pH下受到抑制而在内体pH下释放增强。此外，以聚乙二醇为大分子引发剂，合成了具有炔烃功能化侧基邻硝基苄酯基团的光/pH双响应两亲性嵌段共聚物。通过叠氮-炔烃Huisgen环加成反应，将侧链炔烃功能化为醛基。DOX分子通过席夫碱键共价连接，共聚物在水溶液中自组装成纳米胶束。将双重刺激单独或同时应用于研究DOX的释放行为。在紫外光照射下，由于ONB酯的光裂解作用，纳米胶束发生解聚。由于pH敏感的亚胺连接，在酸性pH为5.0时较pH为7.4时DOX分子从纳米胶束中的释放速度明显提升。通过同时施加双重刺激，DOX释放速率可调[62]。2结论与展望脂肪族聚碳酸酯是一类可生物降解、低毒性、生物相容性的材料。为了更高效、无接触、可控地进行药物传递与释放，及进一步拓宽响应性聚碳酸酯的应用范围，对外环境(pH、光、温度、氧化还原等)响应的脂肪族聚碳酸酯得到了广泛的研究。本文整理了国内外相关团队在以三亚甲基碳酸酯基六元环为单体，经有机碱催化下开环反应制备的对外环境响应性脂肪族聚碳酸酯的工作。脂肪族聚碳酸酯无论是响应结构发生断裂、生成、构型转变和异构化，还是以静电吸引等途径进行的药物传递与释放体系，均得到了研究。这一系列响应性脂肪族聚碳酸酯能更高效、简洁地实现药物传递与释放。尽管目前响应性脂肪族聚碳酸酯已取得巨大成功，但该领域仍存在一些问题和挑战。首先，需要发展新型单体、聚合物响应结构以及聚合物与药物的结合方式等；其次，需要考虑对聚合物结构的精确控制与响应结构，在响应环境下的变化过程、药物控释过程中效果、甚至可能的机体排异性等之间的关系。因此，目前外环境响应性聚碳酸酯还应持续系统的研究，特别是在有效响应内部生物刺激体系方面的研究还面临较大挑战。例如，需将药物传递与释放途径与癌细胞等所产生的内部生物刺激相结合，实现更精准的药物靶向释放，使病情得到高效控制，减少药物引起的副作用等；最后，需要持续发展高分子材料，生物基高分子材料最终都将面临处理问题，聚合物在体类降解成无毒无害的小分子，实现“单体-聚合物-单体”的循环[72]，如果在合适的条件下，这类小分子可以实现化学回收的愿景，这将有助于节约资源和能源。