眼睛是一个比较敏感且脆弱的器官，眼部疾病通常会给人们的生活带来很大的困扰。传统治疗眼部疾病的方法是点滴给药，但是点滴给药存在药物生物利用度低(低于5%)、舒适度不佳、药物在眼表停留时间短等缺点。载药型角膜接触镜自身包含治疗性药物，配戴时随眨眼对镜片的挤压及药物的自由扩散可将药物释放至眼表，可以有效延长药物停留时间，提高药物的生物利用度，减少频繁点滴给药带来的不适感，具有较好的治疗效果。1965年，Sedlavek第一次提出了水凝胶基角膜接触镜装载药物的想法[1]。随后很多研究者对水凝胶基角膜接触镜的载药方式和释放机理展开了深入的研究[2,3]。由于水凝胶材料含水率高，容易实现较高的载药量和延长缓释时间，所以目前研究最广泛的载药型角膜接触镜依然是水凝胶基角膜接触镜[4~6]。但是水凝胶基角膜接触镜的透氧值较低(仅有10~20 Barrer)，长时间配戴容易使角膜上皮受损，进而加剧细菌附着，并且更易导致感染性角膜炎的发生[7]。另外，Lemp等[8]指出水凝胶材质的接触镜由于其含水率高，具有较强的脱水作用，会加重干眼症状。这些缺点限制了水凝胶基角膜接触镜的使用。随着材料技术的发展，新一代的硅基水凝胶角膜接触镜载药技术引起了广泛的关注。硅基水凝胶材料的特点是具有较高的透氧值(高于100 Barrer)和较低的含水率(24%~36%)，高透氧的硅基水凝胶角膜接触镜不但可以减轻因缺氧而引起的各种并发症，如结膜充血、角膜水肿等[9]，同时还可以减少镜片脱水及沉积物聚集于镜片的风险[10]。因此，硅基水凝胶角膜接触镜已逐渐替代水凝胶基角膜接触镜并被广泛使用，2020年的统计数据显示，多个国家及地区硅基水凝胶角膜接触镜使用占比已超过70%，并且这个数值还在不断增长中。近年来，硅基水凝胶材质的载药型角膜接触镜日益受到科学家的重视，相关载药方式和机理研究也越来越多[11~13]。负载比马前列素的角膜接触镜可以有效降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼内压[14]。装载酮咯酸、莫西沙星和双氯芬酸的角膜接触镜可以治疗眼内炎，防止视网膜脱落[15]。装载羟丙基甲基纤维素或透明质酸的角膜接触镜可以用于干眼症的治疗，缓解眼睛干涩[16]。硅基水凝胶角膜接触镜载药有望成为眼科疾病治疗和眼科术后患者恢复的新手段和新途径，在眼科疾病治疗恢复过程中具有广阔的应用前景[17~19]。此外，载药型硅基水凝胶角膜接触镜的安全性也逐渐引起人们的广泛关注[20,21]。药物释放安全性需要满足：(1)药物突发释放量不能超过药物的最高有效剂量；(2)药物的缓释时间与角膜接触镜佩戴时间相适配。硅基水凝胶是有机硅单体与亲水性单体共聚的产物[22~24]。硅基水凝胶中既含有亲水性的水凝胶相，又含有疏水性的有机硅相，其结构及同药物的作用机制均与亲水性的水凝胶存在较大差异。本综述重点总结了近几年载药型硅基水凝胶角膜接触镜的研究进展，根据不同的载药方式，对硅基水凝胶基底结构、药物种类、药物释放机理等方面进行了详细的分析，并对其发展前景进行展望。1直接浸泡法直接浸泡法是一种将硅基水凝胶角膜接触镜直接放置于药物溶液中负载药物的方法[25,26]。该方法制备的硅基水凝胶角膜接触镜通过介质间药物浓度梯度差产生的被动运输来达到药物释放缓释的效果。Kim等[16]通过将甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷和其他亲水性单体共聚得到硅基水凝胶角膜接触镜，并将其直接浸泡在羟丙基甲基纤维素(HPMC)磷酸缓冲溶液中，以研究不同pH条件对载药硅水凝胶药物缓释时间的影响。结果表明，在生理pH条件下，HPMC的载药量为93.54±12.70 μg，缓释时间为12 h。Galante等[27]在直接浸泡法的基础上，研究了灭菌方法(γ辐照灭菌、臭氧灭菌、蒸汽灭菌)对载药型硅基水凝胶角膜接触镜药物释放时间的影响。结果显示，相较于其他两种灭菌方法，分别负载左氧氟沙星、氯己定、双氯芬酸和噻吗洛尔的四种镜片采用蒸汽灭菌方法后，药物累计载药量分别为0.6、5、10、2.5 μg/mg (干片)，药物缓释时间均可达到100 h。蒸汽灭菌是一种对药物释放量相对影响较小的灭菌方法。γ辐照灭菌和臭氧灭菌会导致短时间内药物释放量的减少。其原因是灭菌过程会使部分药物分子降解，形成降解产物。虽然采用不同的灭菌方法对药物释放量会产生影响，但对于药物的缓释时间影响不明显。对于离子型的药物，采用直接浸泡法负载到硅基水凝胶角膜接触镜中时，药物分子的释放时间会更短，达不到药物长期缓释的效果。针对这种情况，研究者将类似于丙烯酸、油酸等功能单体添加到硅水凝胶基底中，成功实现了离子型药物长时间缓释。例如，Torres-Luna等[28]将油酸加入两种载药型硅基水凝胶角膜接触镜(ACUVUE Oasys®、ACUVUE TruEye®)和一种载药型水凝胶角膜接触镜(1-day ACUVUE Moist®)中，研究了油酸的加入对离子型药物缓释时间的影响。研究结果表明，添加2.9%油酸的角膜接触镜，阳离子药物盐酸丁卡因、富马酸酮替芬载药量分别为600.9±14.3 µg和1000.5±5.5 µg，缓释时间可达500 h。相比之下，两种阴离子药物(双氯芬酸钠和氟比洛芬钠)的释放时间却大大缩短，释放速率加快。其主要原因是药物分子与阴离子油酸之间的静电相互作用是控制药物释放的主导力量，图1为硅基水凝胶角膜接触镜界面上阳离子药物分子与油酸之间的静电相互作用示意图[28]。对于阳离子药物，药物分子与油酸之间存在静电相互吸引作用，使得阳离子药物缓释时间延长。而阴离子药物通过脂肪酸结合膜，渗透到角膜接触镜表面时，阴离子药物和膜表面负电荷之间排斥力的存在，导致药物释放速率加快，药物缓释时间缩短。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.334.F001图1硅基水凝胶角膜接触镜界面上阳离子药物分子与油酸之间的静电相互作用示意图[28] (2020 Elsevier版权许可)Figure 1Schematic diagram of the electrostatic interaction between cationic drug molecules and oleic acid at the interface of a silicone hydrogel contact lens (Reprinted with permission from Ref. [28]; Copyright 2020 Elsevier)硅基水凝胶角膜接触镜通过直接浸泡法负载药物分子比滴眼药水的药物利用率高，治疗效果好。直接浸泡法操作简单便捷，可以装载不同种类的药物分子，但存在载药量低和药物缓释时间短的问题[29]，在短时间内释放较高浓度的药物会对眼睛产生毒害作用。在硅水凝胶基底中引入带有阴离子基团的不饱和脂肪酸(油酸、亚油酸、α-亚麻酸)是提高载药硅基水凝胶角膜接触镜载药量、延长药物缓释时间的新途径，在生物医学领域有潜在的应用前景。2超临界浸渍法超临界浸渍法是一种利用CO2作为超临界溶剂，高效负载药物的技术。通过将眼科药物分子加入硅水凝胶聚合物网络中，并加入共溶剂(主要是乙醇)，可以进一步提高药物分子的浸渍率[30]。Duarte等[31]提出了超临界浸渍过程中形成聚合物膜的方法，该方法可用于眼部药物传递。一些研究表明，超临界浸渍法负载的药物量要明显高于浸泡法负载的药物量[32]。Yanez等[33]将超临界浸渍方法和分子印迹方法结合，以商业硅基水凝胶角膜接触镜Hilafilcon B为载体，装载特定药物(氟比洛芬、布洛芬、地塞米松)，并研究了超临界浸渍辅助分子印迹技术对三种药物分子缓释时间的影响。实验结果表明，相较于其他两种药物分子，氟比洛芬负载量最高为325 mg/g (湿片)，且缓释时间最长，约为8 h。该方法的作用机理是：氟比洛芬的F原子与硅基角膜接触镜的C原子可形成极性共价键，而超临界条件下的二氧化碳对聚合物有溶胀/塑化的联合作用，从而使得聚合物区域发生重新排列，产生有效和特定的“空腔”，这种空腔在化学结构上会对氟比洛芬有特异性识别的功能。随后，Yokozaki等[34]研究了超临界浸渍过程中的不同温度和压力对商业硅基水凝胶角膜接触镜Hilafilcon B吸收和释放水杨酸的影响。结果发现，在313 K、15.0 MPa条件下，水杨酸负载量为0.5 mg，可以持续释放8 h。镜片中水杨酸的负载量与其在超临界二氧化碳中的溶解度有关。浸渍过程中温度提高和压力降低，都会导致水杨酸从角膜接触镜中释放的速率减慢。超临界浸渍法的优点是可负载多种药物，载药量高，缓释时间长，聚合物结构比较稳定。但是，超临界浸渍法实验过程中操作压力大，运营成本高，且超临界条件下的CO2是一些聚合物的发泡剂[35]，这会降低角膜接触镜的光学透明度，限制了超临界浸渍法在临床医学的实际应用。3维生素E作为扩散屏障对于亲水性的药物分子，直接浸泡法难以达到理想的缓释效果。一些研究者发现，维生素E作为扩散屏障可以显著延长亲水性药物的释放时间[36]。Peng课题组[37]通过向五种商用硅基水凝胶角膜接触镜(ACUVUE®ADVANCETM、ACUVUE® OASYSTM、NIGHT&DAY、O2OPTIX、Pure VisionTM)中负载地塞米松磷酸钠、马来酸噻吗洛尔和氟康唑三种药物分子，研究维生素E作为扩散屏障对药物缓释时间的影响。研究结果表明，当药物溶液中添加10%和40%维生素E时，噻吗洛尔的释放时间分别增加了约5倍和400倍，可达5 h和400 h。维生素E的加入迫使药物分子沿着更长的曲折路径扩散，进而延长药物的释放时间。同时，维生素E具有阻断紫外线辐射的优良效果，可以减少紫外线对角膜的伤害。在2012年，Peng课题组[38]还通过在商用硅基水凝胶角膜接触镜(ACUVUE®TruEyeTM)中装载噻吗洛尔，研究了维生素E的加入对噻吗洛尔释放时间的影响。他们发现，当镜片负载有30%的维生素E时，可以将噻吗洛尔的释放时间延长至4天。Rad等[39]研究了维生素E作为疏水屏障对改善和延长硅基角膜接触镜中环丙沙星释放时间的影响。结果显示，负载环丙沙星的角膜接触镜分别经过浓度为0.1和0.2 g/mL维生素E溶液浸泡后，环丙沙星的缓释时间从2 h分别延长到14~17天和30~33天。此外，该方法也适用于少数疏水性药物分子，因为这些疏水药物分子与维生素E之间存在疏水相互作用，可延长药物释放。虽然维生素E的加入可以延长药物的缓释时间，但它的含量过高会影响角膜接触镜的离子渗透性和溶胀性能。维生素E作为扩散屏障负载药物在实际临床应用中还存在不足之处，需要进一步的研究和探索。表1为不同基底材料制备的载药型硅基水凝胶角膜接触镜[15,40~53]。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.334.T001表1不同基底材料制备的载药型硅基水凝胶角膜接触镜Table 1Drug-loaded silicone hydrogel contact lenses prepared with different substrates载药方式载药基底药物分子释放时间应用参考文献直接浸泡法甲基丙烯酸，二甲基丙烯酸乙二醇酯，1,9-壬二醇二丙烯酸酯，3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧基)硅烷，甲基丙烯酸羟乙酯，偶氮二异丁腈，甲基丙烯酰胺-丙基三甲基氯化铵加替沙星，莫西沙星72小时抗生素[40]直接浸泡法C162Y, Definitive 50双氯芬酸钠，酮咯酸，盐酸莫西沙星8天角膜炎，结膜炎[15]直接浸泡法Polymacon, Lotrafilcon A, Alphafilcon A, Omafilcon A, Balafilcon A, Etafilcon A, Vifilcon A色苷酸钠，地塞米松21-磷酸二钠盐，富马酸酮替芬，酮咯酸氨丁三醇5小时结膜炎[41]直接浸泡法N,N-二甲基乙酰胺，二甲基丙烯酸乙二醇酯，氮乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷，二苯基-(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧磷地塞米松，地塞米松21-醋酸盐，马来酸噻吗洛尔150天青光眼[42]维生素E作为扩散屏障ACUVUE® ADVANCETM, ACUVUE® OASYSTM, NIGHT&-DAYTM, O2OPTIXTM, PureVisionTM地塞米松7~9天青光眼[43]维生素E作为扩散屏障ACUVUE® OASYS®, ACUVUE® TruEyeTM比马前列素，拉坦前列素10天青光眼[44]维生素E作为扩散屏障1-DAY ACUVUE®, 2-ACUVUE® ADVANCETM, NIGHT&-DAYTM, O2OPTIXTM, PureVisionTM环孢素A1个月干眼症[45]维生素E作为扩散屏障ACUVUE® OASYS®, 1-DAY ACUVUE® TrueEye, 左氧氟沙星，氯己定二醋酸盐130小时角膜炎[46]维生素E作为扩散屏障1-DAY ACUVUE® TruEyeTM, ACUVUE® OASYSTM, O2OPTIXTM, PureVisionTM, 1- DAY ACUVUE®半胱胺盐酸盐3小时胱氨酸贮积症[47]维生素E作为扩散屏障O2OPTIX盐酸利多卡因，盐酸布比卡因，盐酸丁卡因17天屈光性角膜切除术[48]载药胶体颗粒法甲基丙烯酸羟乙酯，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基丙烯酸乙二醇酯，氮乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷，Irgacure®光引发剂马来酸噻吗洛尔96小时青光眼[49]载药胶体颗粒法甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸甲酯，Irgacure®光引发剂，二甲基丙烯酸乙二醇酯，氮乙烯基吡咯烷酮透明质酸，马来酸噻吗洛尔72小时青光眼[50]分子印迹法甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷，二甲基丙烯酸乙二醇酯，Irgacure-1173光引发剂，聚乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸，4-甲氧基苯酚环丙沙星8小时角膜炎，结膜炎[51]分子印迹法甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷，N,N-二甲基乙酰胺，甲基丙烯基丙基聚二甲基硅氧烷，二甲基丙烯酸乙二醇酯，Daracur 1173光引发剂，聚乙二醇200马来酸噻吗洛尔1个月青光眼[52]超临界浸渍法Balafilcon A乙酰唑胺500分钟青光眼[53]4载药胶体颗粒法维生素E作为扩散屏障，虽然可以增加亲水性药物的释放时间，但其对于硅基水凝胶角膜接触镜载药量的提高是有限的。有研究表明，通过使用载药胶体颗粒可以有效增加硅基水凝胶角膜接触镜的载药量。载药胶体颗粒法就是将药物分子包埋在胶体颗粒(如纳米颗粒、纳米胶囊、脂质体、胶束)中，然后将负载有药物的胶体颗粒分散在硅水凝胶内，即可获得负载胶体颗粒的硅基水凝胶角膜接触镜[54]。在这种载药型硅基水凝胶中，药物分子的释放分为三步，首先是药物分子扩散到胶体颗粒表面，再扩散到硅基水凝胶内部，然后扩散至硅基水凝胶的表面，从而达到药物缓释的效果[55]。Jung等[56]首先制备了负载噻吗洛尔的甘油三羟丙基醚三丙烯酸酯(PGT)纳米颗粒，再将由小分子硅单体(TRIS)、交联剂、亲水性单体共聚制备的硅基水凝胶角膜接触镜浸泡在PGT-乙醇溶液中，得到载药型硅基水凝胶角膜接触镜。该方法可将厚度为100 μm的角膜接触镜的药物负载量提高到288 μg，同时使药物在磷酸盐缓冲盐(PBS)中的释放时间延长至一个月。这是因为在室温条件下，连接噻吗洛尔与PGT基质的酯键水解比较缓慢，导致药物的缓释时间延长。由于PGT纳米颗粒尺寸仅有3.5 nm，所以加入PGT纳米颗粒基本不会影响角膜接触镜的透光性能。图2为几种嵌入角膜接触镜中的载药颗粒的结构。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.334.F002图2几种嵌入角膜接触镜中的载药颗粒的结构Figure 2Drug-loaded particle structure embedded in the contact lens除了载药纳米颗粒之外，另一种提高角膜接触镜载药量的方式就是将药物分子制备成微乳液装载于硅水凝胶角膜接触镜中。Xu等[14]研究发现，通过将比马前列素制备成微乳液，极大地提高了硅基水凝胶角膜接触镜的载药量，改善了药物释放动力学。该研究首先以小分子硅单体TRIS和其他预聚物共聚制备硅基水凝胶角膜接触镜，然后将其浸泡在药物微乳液中，载药量从32.58±5.35 µg增加到61.39±6.73 µg，实现了药物负载量翻倍，药物缓释时间可达48 h，同时不会对镜片的溶胀、透光率和拉伸强度产生影响。此外，在微乳液外层包裹硅胶壳，同样可以在不改变硅基水凝胶角膜接触镜基本性能的情况下延长药物传递时间。Maulvi等[57]使用酮替芬微乳液和硅纳米颗粒(用十八烷基三甲氧基硅烷制备)制备得到载药型硅基水凝胶角膜接触镜，酮替芬平均载药量为65 µg，缓释时间可长达10天。其原因是在采用微乳液法制备的硅基水凝胶角膜接触镜中存在微乳液的油-水界面，这为药物从微乳液硅水凝胶的转运提供了物理屏障，使得药物的释放时间延长。载药纳米颗粒法可以使硅水凝胶装载不同种类的药物，达到长期的药物缓释效果。但是不同粒径的载药纳米颗粒会影响硅基水凝胶角膜接触镜的离子渗透性和氧渗透性，增加角膜接触镜的模量。一般情况下，载药后角膜接触镜的透光性会降低。透光性降低可能的原因是：药物可能会在角膜接触镜内部形成一定程度的光散射，降低光透过率。另外，药物和角膜接触镜材料的吸收系数不同，可能导致光在角膜接触镜中被吸收，光强度减小，光学性能降低[2,58]。因此，载药胶体颗粒法要实现实际应用仍存在许多问题[12]，需要进一步研究。5分子印迹法除了载药纳米颗粒法，分子印迹法也可以同时实现高载药量和延长药物缓释时间的目标。在1973年，Wulff课题组[59]首次提出了分子印迹聚合物的概念。分子印迹法就是将功能单体与模板分子通过氢键、疏水相互作用、离子间相互作用连接，构建出对目标分子特异性识别的空腔[60]。然后通过醇洗或者水洗除去模板分子，便可获得分子印迹的硅水凝胶角膜接触镜。将分子印迹后的镜片浸泡于药物溶液当中，药物分子会进入到空腔中，实现第一次药物装载；当药物分子完全释放后，可以进行再次装载。空腔的形成，极大地提高了药物分子的装载量并且延长药物缓释时间[61]。图3为分子印迹法负载和释放药物过程示意图[62]。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.334.F003图3分子印迹法负载和释放药物过程示意图[62] (2014 Elsevier版权许可)Figure 3The process of loading and releasing drugs by molecular imprinting method (Reprinted with permission from Ref. [62]; Copyright 2014 Elsevier)White等[63]将商用硅基水凝胶隐形眼镜(Lotrafilcon B)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)进行分子印迹，得到了可以治疗干眼症的载药角膜接触镜。结果发现，通过改变功能单体与模板分子的比例(M/T)，可显著降低药物的释放速率，M/T值分别为0、0.2、2.8、3.4时，对应的HPMC释放时间分别为10、13、23和53天。当HPMC的释放速率为16 µg/day时，60天内药物释放量约1000 µg。造成药物缓释时间延长的原因是硅水凝胶聚合物网络中存在分子膜，HPMC被分子膜阻隔在聚合物网络中而没有快速释放。此外，HPMC和功能单体之间形成的氢键增加了它在预聚合单体溶液中的溶解度，使镜片清晰度增强。对于一些疏水性药物，分子印迹法也可以增加药物装载量。Guidi等[64]通过加入透明质酸(HA)等功能性单体来改变噻吗洛尔的吸收与释放特性，提高了硅基水凝胶角膜接触镜的药物负载能力，实现了药物的可控释放，噻吗洛尔最大载药量为0.4 µg/mg (干片)，缓释时间可达2天。该体系的药物缓释时间是由HA与药物的相互作用和硅水凝胶内的分子印迹空腔共同决定的。在生理pH下，HA的羧基带负电荷，而药物分子带正电荷，HA和药物分子之间产生静电相互吸引作用，从而提高了硅水凝胶装载药物的能力，延缓噻吗洛尔在硅基水凝胶镜片中的释放。在载药型角膜接触镜中，将HA作为功能添加剂，可以增加硅基水凝胶角膜接触镜的亲水性，具有延长药物输送的潜力。但是，HA的加入会导致镜片的透明度降低。这是因为HA的长亲水性链会使其在预聚合单体溶液中的溶解度下降，导致药物分子在角膜接触镜中释放速度过慢或者不释放，引起光的折射，从而使角膜接触镜的透明度降低。因此，在选择功能单体和药物分子时，要注意药物的溶解度与释放速率之间的平衡。分子印迹的优点就是在不破坏功能单体的官能团的情况下，可以实现药物分子的多次装载。分子印迹法中药物分子与功能单体之间的特异性识别，可以提高药物的装载量并延长药物缓释时间。但是，经过分子印迹处理后聚合物的交联密度较低，可能会造成聚合物链的“重排”现象[65]。现有研究大都是采用分子印迹法在现有市售镜片中进行药物负载，具体操作过程比较复杂，可负载的药物种类有限，要实现分子印迹法在临床医学上的实际应用还需要更加深入的研究。6其他方法Silva等[66]以硅基水凝胶角膜接触镜作为药物缓释载体，研究了分子印迹修饰和天然聚电解质(海藻酸和透明质酸)分层涂层(LbL)两种载药方式对盐酸莫西沙星(MXF)和双氯芬酸钠(DCF)药物缓释时间的影响。研究结果表明，MXF和DCF的药物负载量分别为44±3和36±2 µg。未印迹的负载MXF的角膜接触镜载药量为8.6±0.9 µg。分子印迹法增加了MXF的药物负载量，而LbL涂层则作为DCF的扩散屏障，改善了其表面性能，药物释放时间可持续9~10天。药物的持续释放可以有效抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌生长。该研究证明了LbL沉积的天然聚电解质涂层具有良好的生物相容性、非抗原性、无毒、防污和抗菌性能。这种涂层可以作为角膜接触镜的药物载体，用于DCF的缓释，但不能对其他的药物分子进行有效控释。载药型角膜接触镜作为一种控制眼科药物释放的手段，虽然具有显著的优点，但药物的负载会导致镜片的透光率降低，从而影响视力。为解决这一问题，研究者提出了一种载药圆环植入角膜接触镜的方法，该方法可以实现更高的药物负载量，而不会影响镜片的透光性能。Zhu等[67]制备了一种嵌入式载药圆环硅基水凝胶角膜接触镜，这种角膜接触镜为三明治结构，内层的载药圆环由盐酸倍他洛尔(BH)与醋酸纤维素和优特奇S100 (Eudragit S100)的共混膜组成，外层为硅水凝胶。他们研究了在磷酸盐缓冲溶液和模拟泪液两种体系中，内层共混膜中两种聚合物比例对BH释放行为的影响。实验结果表明，在模拟泪液中，BH的载药量为100 µg，缓释时间可达240 h。药物的缓释机理为：(1) Eudragit S100的羧基与BH的氨基基团之间形成了离子相互作用，醋酸纤维素的羟基与BH的氨基之间形成了氢键；(2)外层的硅水凝胶不仅可以作为一种屏障来阻止共混膜被侵蚀，也可以增加药物的扩散路径。这两个过程的协同作用导致药物释放速率减慢。由于离子间相互作用力强于氢键作用力，所以，当Eudragit S100比醋酸纤维素的比例高时，薄膜中药物初始释放量减少。Eudragit S100和醋酸纤维素不仅可以作为药物释放载体，同时也可以实现对药物的pH响应控制。因为载药圆环植入物装载在角膜接触镜的外周，所以对角膜接触镜的透光率不会产生影响。因此，这种植入技术可以用于载药型硅水凝胶角膜接触镜[68]，并成为一种延长载药角膜接触镜药物缓释的新方法。除了载药圆环植入物外，将环弧形植入物装载于角膜接触镜中也能实现较高的药物负载量，同时不影响镜片的透光性能。Desai等[69]先将噻吗洛尔、比马前列素和HA分别装载到三片环弧形的硅基水凝胶角膜接触镜中，再将其放置于硅水凝胶预聚合单体中，通过光聚合即可得到多个环弧形植入物负载的硅基水凝胶角膜接触镜，如图4所示，并研究了三个环弧形植入物对噻吗洛尔、比马前列素和HA释放动力学的影响。环弧形植入物植入到硅水凝胶角膜接触镜的外周(内径6 mm，外径8 mm)，角膜接触镜的中心部分视力清晰，经过干辐射灭菌处理后，噻吗洛尔、比马前列素和HA的载药量分别为14.40±0.45、24.42±0.55和6.43±0.11 µg，药物的缓释时间可以达到72 h。其药物缓释机理为药物分子的释放先进入植入物的基质结构中，再进入硅水凝胶角膜接触镜的表面，从而在一定程度上阻止了药物的突发性释放，起到了药物缓释的效果，并且基本不会改变硅水凝胶角膜接触镜的性能。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.334.F004图4多个环弧形植入物负载的硅基水凝胶角膜接触镜[69] (2020 Elsevier版权许可)Figure 4Circular arc loaded silicone hydrogel contact lens (Reprinted with permission from Ref. [69]; Copyright 2020 Elsevier)不同载药方式制备的载药型角膜接触镜的载药机制及优缺点如表2所示。10.14028/j.cnki.1003-3726.2024.23.334.T002表2载药型角膜接触镜的载药机制及优缺点Table 2Drug-loaded mechanism and advantages and disadvantages of medicated contact lenses载药方法载药机理优点缺点直接浸泡法药物与硅胶水凝胶之间的非共价相互作用(氢键、范德华力、疏水相互作用、离子间相互作用)操作简单，低成本低载药量，药物突释现象明显维生素E作为扩散屏障延长药物缓释时间，减少紫外线对角膜的损伤仅限于亲水性药物分子，降低透过率和离子渗透性载药胶体颗粒法高载药量，延长药物缓释时间降低透过率和透氧性能超临界浸渍法高载药量，延长药物缓释时间成本高，超临界温度压力引起的聚合物的发泡现象会降低透过率分子印迹法功能单体与模板分子之间的氢键、疏水相互作用和离子间相互作用；构建聚合物与药物分子特异性识别的空腔高载药量，延长药物缓释时间负载的药物种类有限，导致聚合物链的重排7结论与展望综上所述，载药型硅基水凝胶角膜接触镜由于具有较高的透氧性能，可以满足长时间配戴需求而被广泛应用于眼科疾病治疗。但目前该领域的研究仍存在以下问题：(1)角膜接触镜中药物释放速率可能会过快或者过慢，无法满足不同疾病和患者的需求；(2)一些药物在角膜接触镜载药过程中可能会发生分解、失活或降解，导致药物的有效性降低；(3)对于载药型角膜接触镜的生物相容性和安全性研究不充分，包括载药型角膜接触镜对角膜组织的刺激性、细胞毒性以及潜在的过敏反应等方面的研究；(4)载药型角膜接触镜在灭菌和保存过程中，会有部分药物损失，较低的实际载药量限制了其在治疗眼部疾病中的应用；(5)载药后，角膜接触镜尺寸的稳定性、透氧值、平衡含水率等基本性能研究较少。近些年来，硅基水凝胶角膜接触镜已逐渐替代传统水凝胶角膜接触镜，被广泛使用，研究者对于硅基水凝胶给药系统的关注逐渐增多，但是目前的相关研究还不能满足实际应用需求。我们认为，通过研究药物与角膜接触镜的相互作用机制，引入新的载药修饰方法，优化药物的释放行为及稳定性，通过更多的临床研究评估载药型角膜接触镜在不同眼科疾病治疗中的疗效和安全性，可以为其实现临床应用带来更多的可能性。2021年，强生公司推出了负载抗组胺药物酮替芬的水凝胶基角膜接触镜Acuvue Theravision，该产品可以用于治疗与眼睛过敏相关的眼痒。通过不断的努力和创新，载药型角膜接触镜的应用范围也将不断扩展，有望在眼科领域发挥更大的作用。